同路課堂丨中藥兒童藥研究路徑分析
1、研究路徑根據人用經驗的數據情況分以下四個路徑
編號 | 研究路徑 | 人用經驗研究 | 藥效學 | 臨床前安全性 | 臨床試驗 |
路徑一 | 無任何人用經驗基礎。 | 無 | 提供 | 提供 | 按照探索性試驗和確證性隨機對照試驗的順序開展臨床 |
路徑二 | 基于既往人用經驗數據的臨床研究所獲得的證據較弱。 | 但可以為后續(xù)臨床研究設計提供依據 | 提供 | 提供 | 后續(xù)臨床研究需先行探索性研究（可以是干預性的，也可以是觀察性的），再行確證性 RCT |
路徑三 | 具有高質量人用經驗數據 | 且研究結果積極或顯示較明確的積極趨勢， | 提供 | 后續(xù)可以直接開展確證性 RCT。需要設計人用經驗研究 | |
路徑四 | 具有高質量人用經驗數據 | 且研究結果積極或顯示較明確的積極趨勢， | 提供 | 后續(xù)可以直接開展確證性 PCT。，需要設計人用經驗研究 |
2、兒童藥醫(yī)院制劑轉化新藥要點
2.1要總體評估醫(yī)院制劑的處方、臨床價值、工藝、標準、安全性及臨床研究資料；
2.2是否是滿足未被滿足的臨床需求，是否具有臨床價值是最重要的；
2.3一般來說目前醫(yī)院制劑都存在工藝、質量控制、劑型順應性等問題不能滿足兒童人群特殊需求，因此大部分目前的兒童藥醫(yī)院制劑建議重新按注冊要求研究申報新的醫(yī)療機構制劑。
理由為：按傳統(tǒng)工藝申報的醫(yī)院制劑本來就存在很多問題，建議一并完善研究，使立題目的和依據更充分，臨床療效、安全性和順應性更保障。
2.4兒童疾病中醫(yī)治療還是和成人不同，大多數疾病都存在中醫(yī)理論區(qū)別，對于專做兒童人群，還是成人兒童一并研制，立題風險、研發(fā)成本和投入較大，需要企業(yè)慎重考慮。
2.5用于嬰幼兒的藥物研發(fā)臨床試驗存在較大難度和風險，也存在巨大的臨床需求和市場潛力。
1、改變給藥途徑
編號 | 研究路徑 | 人用經驗研究 | 藥效學 | 臨床前安全性 | 臨床試驗 |
路徑一 | 原注射及口服途徑改外用，以滿足兒童順應性，如肚臍貼、栓劑、凝膠劑等 | 無 | 提供 | 提供 | 提供 |
2、新劑型
已有兒童人群的中成藥劑型改變目前鼓勵方向：對兒童用藥、特殊人群（如吞咽困難者等）用藥、某些因用法特殊而使用不便的已上市中藥，通過改變劑型提高藥物臨床使用依從性，若對比研究顯示改劑型后藥用物質基礎和藥物吸收、利用無明顯改變，且原劑型臨床價值依據充分的，可不開展臨床試驗。
編號 | 研究路徑 | 人用經驗研究 | 藥效學 | 臨床前安全性 | 臨床試驗 |
路徑一 | 無任何人用經驗基礎。 | 無 | 提供 | 提供 | 提供 |
路徑二 | 改劑型后藥?物質基礎和藥物吸收、利??明顯改變，且原劑型臨床價值依據充分的 | 無 | 不提供 | 不提供 | 不提供 |
3、增加兒童功能主治
該方向兒童藥開發(fā)針對專門兒童人群特定疾病，增加新的功能主治（兒童疾病適應癥）
編號 | 研究路徑 | 人用經驗研究 | 非臨床有效性試驗 | 非臨床安全性試驗 | 臨床試驗 |
路徑一 | 中藥增加功能主治，除第二十三條和第四十六條規(guī)定的情形外。 | 無 | 提供 | 提供 | 循序開展II期臨床試驗及III期臨床試驗。 |
4、重大工藝變更
編號 | 研究路徑 | 人用經驗研究 | 藥效學 | 臨床前安全性 | 臨床試驗 |
路徑一 | 已上市中藥?產?藝或者輔料等的改變引起藥?物質基礎或者藥物的吸收、利?明顯改變的。（需要有重大臨床獲益和臨床價值） | 無 | 提供 | 提供 | 開展II 期臨床試驗、III 期臨床試驗 |
路徑二 | 臨床獲益不明顯，上市后變更 | 提供 | 提供 | 開展II 期臨床試驗、III 期臨床試驗 |
1、研發(fā)路徑
編號 | 研究路徑 | 人用經驗研究 | 藥效學 | 臨床前安全性 | 臨床試驗 |
路徑一 | 變更用法用量或者增加適用人群范圍但不改變給藥途徑的，除符合第六十四條規(guī)定之情形外 | 無 | 提供 | 提供 | 循序開展Ⅱ期臨床試驗和Ⅲ期臨床試驗 |
路徑二 | 第六十四條已上市中藥申請變更用法用量或者增加適用人群范圍 | 人用經驗證據支持變更后的新用法用量或者新適用人群的用法用量的 | 不提供 | 提供 | 可不開展Ⅱ期臨床試驗，僅開展Ⅲ期臨床試驗 |
2、研發(fā)要點及建議
2.1要總體評估原研產品的處方、臨床價值、標準、安全性及臨床研究資料
2.2是否是滿足未被滿足的臨床需求，是否具有臨床價值是最重要的
2.3一般來說目前已上市中成藥都存在工藝、質量控制、劑型順應性等問題不能滿足兒童人群特殊需求，因此建議將增加兒童適用人群和改良型新藥結合起來開展。
理由有二：1）增加兒童適用人群需要按新藥完善很多研究資料，但僅為補充申請，享受不到完全的新藥紅利；2）原研制劑本來就存在很多問題，建議一并完善研究，使立題目的和依據更充分，臨床療效、安全性和順應性更保障，同時可享受更多新藥的政策紅利。
編號 | 方名 | 出處 | 處方確證 | 功能主治 |
1 | 瀉黃散 | 《小兒藥證直訣》（宋?錢乙） | 藿香葉七錢，山梔子仁一錢，石膏五錢，甘草三兩，防風四兩（去蘆，切焙）。 | 【功用】 瀉脾胃伏火 |
2 | 白術散 | 《小兒藥證直訣》（宋?錢乙） | 人參二錢五分，白茯苓五錢，白術五錢（炒），藿香葉五錢，木香二錢，甘草一錢，葛根五錢。 | 【功用】 健脾止瀉。 |
3 | 異功散 | 《小兒藥證直訣》（宋?錢乙） | 人參（切去頂）、茯苓（去皮）、白術、陳皮（剉）、甘草各等分。 | 【功效】溫中和氣。治吐瀉，不思乳食。凡小兒虛冷病，先與數服，以助其氣。 |
4 | 消乳丸 | 《嬰童百問》（明?魯伯嗣） | 香附一兩（炒），甘草（炙）、陳皮各半兩，縮砂仁、神曲（炒）、麥芽（炒）各一兩。 | “治溫中快膈止嘔吐，消乳食，脈沉者，乃傷食不化故也?！毙簜巢换?，嘔吐，脈沉者 |
5 | 蘇葶丸 | 《醫(yī)宗金鑒》（清?吳謙） | 南蘇子（炒）、苦葶藶子（微炒）各等分。 | 【功效】瀉肺定喘。 |
6 | 人參五味子湯 | 《幼幼集成》（清?陳復正）“治久嗽脾虛，中氣怯弱，面白唇白?！?/span> | 官揀參一錢，漂白術五錢，白云苓一錢，北五味五分，杭麥冬一錢，炙甘草八分。 | 【功用】益氣補中，健脾養(yǎng)胃，養(yǎng)陰清熱，補腎養(yǎng)心。 |
7 | 清寧散 | 《幼幼集成》（清?陳復正）“治心肺有熱而令咳嗽，宜從小便利出?！?/span> | 桑白皮（蜜炒），甜葶藶（微炒），赤茯苓（酒炒），車前子（炒），炙甘草減半 | 治小兒心肺蘊熱發(fā)驚，甚則搐掣，咳嗽。 |